Протеин s свободный при беременности снижен

Тромбофилические причины невынашивания беременности

Тромбофилия — это повышенная склонность организма человека к образованию тромбов. Может быть приобретенная и наследственная (врожденная). Проявление заболевания у носителей генетических тромбофилических мутаций в большой степени зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды и других иных мутаций. Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних факторов.

К последним относятся: беременность, послеродовый период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли, прием гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.

Тромбофилические состояния в акушерстве являются одной из важных причин невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. К тому же гипергомоцистеинемия и гомозиготное состояние по МТНFR являются факторами риска развития некоторых врожденных пороков развития (дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца, почек и др.).

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически обусловленных тромбофилий:

• Дефицит антитромбина III
• Дефицит протеина С
• Дефицит протеина S
• Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)
• Мутация гена протромбина G20210А
• Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Обследование для выявления редких причин тромбофилий необходимо в случаях, если были:

• в семейном анамнезе — тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;
• достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;
• рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;
• тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;
• повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;
• раннее начало преэклампсии, https://bono-esse.ru/blizzard/Aku/AFS/hellp_s.html

Дефицит антитромбина III

Антитромбин III — естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу — инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха, IХа, VIIIа, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений. В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология
У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000. По некоторым данным — 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Наследственный дефицит антитромбина III может быть 2 типов:

1. I тип — снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;
2. II тип — снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

• тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);
• привычное невынашивание беременности;
• антенатальная гибель плода;
• тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к образцу в присутствии или отсутствие гепарина. При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Лечение
В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические средства. При наличии симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины, дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием антагонистов витамина К (варфарин).

Дефицит протеина С

Протеин С — естественный антикоагулянт, зависимый от витамина К гликопротеин, синтезируется в печени в неактивной форме. Активированный протеин С — сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование тромбина в форму активированного протеина С. Активность протеина С усиливается его кофактором — протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди больных с тромбозами и тромбоэмболиями эту патологию отмечают примерно у 10% больных. Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы, гомозиготные практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Наследственный дефицит протеина С может быть 2 типов:

1. I тип — снижение количества протеина С;
2. II тип — снижение активности протеина С при его нормальном уровне

Клинические проявления дефицита протеина С:

• привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;
• некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);
• повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;
• практическое отсутствие артериальных тромбозов

Дефицит протеина S

Протеин S — неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и VIIIа, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же, как и протеин С, зависим от витамина К и синтезируется в печени. В кровообращении он существует в 2 формах — свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента — регулятором классического пути системы комплемента. Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С (АРС).

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде. Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S.

Наследственный дефицит протеина S может быть 2 типов:

1. I тип — снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в пределах нормы;
2. II тип — снижение уровня свободного и связанного протеина S

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Лечение
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)

Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у европейского населения. Впервые она была выявлена и описана группой ученых, работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила свое название — «мутация Лейден».

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту кодирует три нуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация может обозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин на глютамин) или R506Q (R — однобуквенное обозначение аргинина, Q — однобуквенное обозначение глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и той же мутации. При такой замене фактор V не расщепляется естественным антикоагулянтом протеином С в положении 506, как это происходит в норме, а становится устойчивым к его действию. Возникает резистентность V фактора к протеину С. В результате этой резистентности в крови повышается концентрация V фактора свертывающей системы, что приводит к тромбозам.

При мутации фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, который почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при гомозиготном носительстве — почти в 90 раз. Тромбозы чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность. По данным М. Кирferminc и соавт. (1999), 25-50% пациенток с отслойкой плаценты носят ген лейденовской мутации.

Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ без активированного протеина С и c ним. Резистентность к активированному протеину С устанавливается по способности плазмы больного противостоять пролонгированию АЧТВ, вызванному добавлением активированного протеина С. Чувствительность анализа составляет 85%, а специфичность – 90%. Точность исследования повышается при добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом V фактора.

Исследование можно проводить не менее чем через 2-3 недели после завершения антикоагулянтной терапии, проводимой в связи с тромбозом. У пациенток с подобными акушерскими осложнениями АЧТВ может быть изменено в связи с наличием АФС. В этих случаях, а также при пограничных значениях АЧТВ, верификацию диагноза «мутация Лейден» проводят методом ПЦР (ДНК-исследование гена, кодирующего синтез V фактора свертывающей системы крови).

Лечение
До настоящего времени нет контролируемых, рандомизированных исследований эффективности лечения носителей этой мутации.

• Острые тромбозы при беременности — гепарин натрия в/в в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на низкомолекулярный гепарин — далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ 2 раза в сутки, надропарин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.
• Осложненное тромбофилией течение беременности и тромбоэмболические осложнения в анамнезе — гепарин натрия в/в или низкомолекулярный гепарин в меньших дозах, чем при наличии тромбоэмболических осложнений
• При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии — низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности.
• После родов — гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как это время наибольшего риска тромбоэмболии

Мутация гена протромбина G20210А

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3’-нетранслируемом участке. Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную форму, которая активирует образование фибрина из фибриногена. Полагают, что эта мутация среди наследственных тромбофилии составляет 10-15%, но встречается примерно в 1-9% мутаций без тромбофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами мутацию протромбина обнаруживают у 6-7%.

Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации характерны венозные тромбозы различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы — в возрасте 20-25 лет — с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР.

Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такое же, как и пациенток с мутацией фактора V.

Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Гипергомоцистеинемия — мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными. Наследственные факторы можно разделить на дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором нуклеотид цитозин © в позиции 677, заменен на тимидин (T). Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин © в позиции 1298. Наличие этой мутации не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.

Фермент МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) является донатором метильной группы для превращения гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов — пиридоксина (вит В6) и цианкобаламина (вит В12), и, как субстрата, фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность фермента снижается, нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без мутации гена МТНFR.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме равно 5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение. Гипергомоцистеинемия связана с такой акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития. В то же время I. Маrtinelli и соавт. (2000) не нашли связи поздней гибели плода с гипергомоцистеинемией.

Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и/или ингибиторов свертывания крови.

Лечение
Достаточно насыщение фолиевой кислотой (не менее 4 мг/сут), цианкобаламином и пиридоксином.