Носитель гомозиготного полиморфизма в гене pai 1 при беременности

2 февраля 2019, 20:55

Мутация ингибитора активатора плазминогена — PAI-1. Ингибитор-1 активатора плазминогена ингибирует фибринолиз, а также является маркером воспаления. PAI -1 играет важную роль в процессе фибринолитического контроля при беременности как фактор маточно–плацентарной циркуляции. Дисбаланс маточно–плацентарного фибринолитического контроля в результате повышенной продукции PAI–1 связан не только с повышением уровня фибрина в маточных сосудах и снижением маточно–плацентарного кровотока, но также играет важную роль в снижении степени инвазии трофобласта на ранних сроках беременности. Таким образом, повышенная продукция PAI–1 создает предпосылки для развития в дальнейшем гестоза и задержки внутриутробного роста плода. Промоторный полиморфизм 4G/5G в гене PAI-1 связан с повышением уровня PAI-1 и тромбоэмболизмом. У лиц – носителей гомозиготной формы 4G/4G-мутации отмечается повышение количества и функциональной активности тромбоцитов, и как следствие, снижение фибринолитической активности. В настоящее время гомозиготная форма 4G/4G гена PAI-1 обнаруживается у 82% — 85% женщин с привычным невынашиванием беременности. Повышение уровня PAI–1 возможно вследствие полиморфизма 4G/4G в гене PAI–1, при СПКЯ или метаболическом синдроме. Полиморфизм гена ингибитора активаторов плазминогена-1 (PAI-1) и риск развития акушерской патологии Игорь Иванович Гузов Ингибитор активаторов плазминогена-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) является основным антагонистом тканевого активатора плазминогена (Tissue Plasminogen Activator, tPA) и урокиназы (uPA), которые являются активаторами плазминогена, способствующими фибринолизу (растворению тромба). Он относится к группе ингибиторов сериновых протеаз (серпинам) и называется также Серпин-1.Еще одним ингибитором активаторов плазминогена является PAI-2 (plasminogen activator inhibitor-2), секретируемый плацентой и в значительных количествах обнаруживаемый только в крови беременных женщин. Кроме того, к ингибиторам активатора плазминогена относится протеаза нексин. Однако именно PAI-1 является главным ингибитором активаторов плазминогена в организме.Если концентрация PAI-1 в крови повышается, уменьшается активность противосвертывающей системы, что приводит к повышению риска тромбозов. Оказалось также, что вариант 4G/4G предрасполагает не только к повышению риска тромбозов, но и к ожирению и повышению уровня холестерина. Торможение фибринолиза у таких людей приводит к значительному риску летальности в результате септических инфекций, в частности, менингококковой инфекции у детей. Поскольку многие осложнения беременности, в частности, поздний токсикоз (гестоз) сопровождаются тромбозом спиральных артерий, снабжающих плаценту, выяснилось что риск гестоза у женщин, являющихся носительницами варианта 5G/4G примерно в 2 раза выше, чем у женщин-носительниц варианта 5G/5G, а у женщин-носительниц варианта 4G/4G риск гестоза был в 2 раза выше, чем при варианте 5G/4G(Yamada и сотр., 2000). Вот почему исследование полиморфизма 5G/4G стало обязательной составной частью обследования при наличии в анамнезе осложнений течения беременности (остановки развития на малых сроках, тяжелые гестозы, внутриутробная смерть плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты). Исследование полиморфизма гена PAI-1 важно проводить и при подготовке к ЭКО, поскольку мощная гормональная терапия и огромные цифры эстрогенов, сопровождающие схемы ЭКО являются фактором, повышающих риск тромбозов в месте имплантации и ранней плацентации. Положение еще более усугубляется чрезмерным увлечением врачей ЭКО назначением глюкокортикоидных гормонов, резко повышающих тромбогенность сосудистой стенки. В случае тяжелого течении инфекций периода новорожденности при подготовке к следующей беременности может потребоваться определение генотипа мужа для прогнозирования риска повторения ситуации и принятия соответствующих профилактических мер. Оказалось также, что у мужчин, в семьях которых были случаи рака предстательной железы, генотип 4G/4G (но не генотип 5G/5G) сопровождался значительным повышением риска рака простаты (Jorgenson и сотр, 2007). FibrinolysisСхема фибринолиза. Синие стрелки — стимуляция; красные стрелки — подавлениеРазличие в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором гена 4G — только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген 4G легко включается, но плохо выключается. Вариант 5G сопровождается повышенной активностью активаторов плазминогена, а следовательно более высокой скоростью превращения плазминогена в плазмин, что способствует более высокой активации тканевых металлопротеиназ, растворяющих соединительную ткань. Поэтому носители варианта 5G имеют повышенный риск развития аневризмы аорты по сравнению с носителями генотипа 4G. Таким образом, за каждое преимущество нужно платить, и, как говорил мой знакомый профессор из Голландии, в каждом преимуществе есть свой недостаток, а в каждом недостатке — свое преимущество. Назначение специальной профилактики во время беременности (низкодозированная ацетилсалицилловая кислота и малые дозы препаратов гепарина) позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 4G/4G и 5G/4G.

SERPINE1 (PAI-1)

Ингибитор активатора плазминогена 1 является одним из основных компонентов антисвертывающей системы крови. Ингибитор активатора плазминогена образуется в эндотелиальных клетках, гепатоцитах, депонируется в тромбоцитах в неактивной форме. Время полужизни активной молекулы в кровотоке – около 2 часов . Основная функция ингибитора активатора плазминогена 1 – ограничить фибринолитическую активность местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. Это выполняется за счет большего содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.

Редко встречающийся дефицит PAI-1 вызывает усиление фибринолиза и сопровождается кровотечениями.

Проблема синдрома привычной потери плода при-  стально изучается исследователями и не теряет акту-  альности в течение нескольких десятилетий. Особое   внимание уделяется клеточно-молекулярным взаимо-  действиям в тканях эндометрия и плаценты. Течение   беременности и ее исход зависят от условий, в которых   происходили имплантация и дальнейшее формирова-  ние плаценты. Иммуно-эндокринные взаимодействия   и ангиогенез непосредственно влияют на локальный   эндометриальный гемостаз. В результате в физиологи-  ческих условиях внутрисосудистый кровоток сохраня-  ется за счет повышенной коагуляционной активности   в периваскулярных областях и высокой фибринолити-  ческой активности в просвете эндометриальных сосу-  дах. В создании такого равновесия принимает участие   весь комплекс плазменных факторов: активаторов   и ингибиторов коагуляции и фибринолиза. В настоя-  щее время известна роль генетически обусловленных   дефектов гемостаза, приводящих к тромбозам, тром-  боэмболиям, а также акушерским осложнениям, таким,   как привычное невынашивание, неудачные попытки   ЭКО, гестоз, преждевременная отслойка нормально   расположенной плаценты и т.д.  Целью нашего исследования явилась попытка   определить роль полиморфизма гена PAI-1 в аку-  шерской патологии у женщин с привычной поте-  рей плода. Было обследовано 90 женщин в возрас-  те от 20 до 39 лет с привычным невынашиванием.   В ходе обследования сформировано 3 группы: 1 ос-  новную группу составили 30 женщин с гомозигот-  ным генотипом 4G/4G (PAI-1), во 2 основную груп-  пу вошли 30 женщин с гетерозиготным генотипом   гена PAI-1, 3 — группа сравнения была представле-  на 30 пациентками, не имевшими полиморфизма   в гене PAI-1. Определение аллельного полиморфизма   4G/5G в гене PAI-1 проводили методом полимераз-  ной цепной реакции (ПЦР). Изучение тромбоцитар-  ного звена свертывающей системы крови состояло   из определения числа тромбоцитов в венозной крови,   морфологической оценки внутрисосудистой актива-  ции тромбоцитов по методу А.С. Шитиковой (1992).   Комплексное исследование плазменно-коагуляцион-  ного звена гемостаза включало такие методы, как:   время свертывания венозной крови, активирован-  ное время рекальцификации плазмы, протромбино-  вый индекс, концентрация фибриногена, активность   фактора VIII. Для оценки фибринолитической актив-  ностикрови использовали метод определения лизиса   эуглобулиновой фракции плазмы и фибринолитиче-  скую активность цельной крови. Определение уров-  ня гомоцистеина в плазме крови проводили методом   иммуноферментного анализа.  При анализе анамнестических данных было вы-  явлено, что у 28 (31,1   %) женщин репродуктивным   неудачам предшествовало прерывание первой бере-  менности путем медицинского аборта, у 56,0 (62,2   %)   пациенток произошли самопроизвольные выкидыши,   начиная с первой беременности, у 63,0 (70,0   %) об-  следованных была выявлена неразвивающаяся бере-  менность. Среди инфекций половых путей чаще всего   встречалась кандидозная (23,3   %), уреаплазменная   (18,8   %), микоплазменная (6,6   %). Отмечались еди-  ничные случаи генитального герпеса и хламидиоза.   У 46,6   % женщин был выявлен хронический эндо-  метрит, в 35,5   % визуализировалась эктопия шейки 8  матки, у 16,6   % пациенток обнаружены признаки   хронического сальпингооофорита и миомы матки.   Исследование параметров гемостаза проводилось   в условиях отсутствия обострения бактериально-ви-  русной инфекции в период с 15 дня менструального   цикла до наступления менструации. До беременности   в показателях гемостаза достоверных различий между   группами не обнаружено. При беременности в I три-  местре в группе женщин с гомозиготным состоянием   гена PAI-1 были выявлены признаки гиперкоагуля-  ции, в группе с гетерозиготным состоянием гена PAI-1   и группе сравнения отмечались нормальные параме-  тры гемостаза. Во II и III триместрах гиперкоагуляция   сохранялась в 16,6   % наблюдений у пациенток 1 основ-  ной группы и в 10,0   % у пациенток 2 основной группы   (p<0,05). Было проанализировано течение настоящей   беременности у обследованных женщин. Следует от-  метить, что отслойки хориона до 8 недель беременно-  сти с последующим образованием ретрохориальной   гематомы встречались в группе женщин с гомозигот-  ным состоянием гена PAI-1 в 23,3   % случаев и сопро-  вождались низкой плацентацией в I–II триместрах   в 20,0   % наблюдений. В III триместре у 3 (10,0   %) па-  циенток данной группы выявлено предлежание пла-  центы. Признаки фето-плацентарной недостаточно-  сти обнаружены в 16,6   % случаев (p<0,05) у женщин   из 1 и 2 основных групп. Отеки беременных достовер-  но чаще (p=0,05) встречались у женщин с наличием   полиморфизма гена PAI-1, чем в группе сравнения.  В настоящее время варианты полиморфизмов гена   PAI-1 связывают с повышением концентрации PAI-1   в плазме. Наиболее частый полиморфизм 4G/5G ас-  социируют с повышенной PAI-1 активностью, при   гомозиготном носительстве 4G аллеля активность   PAI-1 еще выше, что приводит к нарушению контро-  ля за фибринолитической активностью, гиперкоагу-  ляции и последующему тромбозу. Более углубленное   изучение системы фибринолиза представляет собой   научно-практический интерес и раскрывает возмож-  ности для дальнейшего установления причин син-  дрома привычной потери плода.

МАТЬ И ДИТЯ, Москва
XII Всероссийский научный форум, 2011