Антитела к резус фактору при планировании беременности

Что такое резус-фактор?

Резус-фактор — это специфический белок, который располагается на поверхности эритроцитов. Если белок на ваших клетках есть, то у вас положительный резус-фактор. Если белок на ваших клетках отсутствует, то у вас отрицательный резус-фактор.

Резус- фактор наследуется генетически, таким образом, изменить собственный резус-фактор невозможно. Важно учитывать, что отрицательный резус-фактор – это рецессивный признак (положительный – доминантный). Не углубляясь в детали, скажу, что это означает: у двух резус-положительных родителей может быть резус-отрицательный ребенок (это важно для женщины, планирующей беременность – даже если оба ваших родителя резус-положительные, это не означает, что вы на 100% резус-положительная).

Проблемы при беременности могут возникать, если у мамы отрицательный резус-фактор, а у плода положительный. Во всех остальных случаях переживать за ребёнка не следует.

У ребенка положительный резус-фактор может наследоваться только от папы (если у мамы резус-отрицательная кровь)! То есть, если у вас резус-отрицательная кровь, попросите мужа/партнера сдать анализ на резус-фактор. Если и у будущего отца ребенка резус-отрицательная кровь, переживать не стоит (у двух «отрицательных» родителей не может быть «положительного» ребенка)! Если же у мамы резус-отрицательная, а у папы резус-положительная, это повод для более пристального внимания и активных действий во время беременности.

Почему важно знать о возможности резус-несовместимости мамы и плода?

Если кровь резус-положительного плода попадает в кровоток резус-отрицательной мамы, её тело воспринимает этот белок как чужеродный и старается бороться с ним, вырабатывая антитела, которые, в свою очередь, могут проникать через плаценту к плоду и атаковать эритроциты плода. Все это может приводить к серьёзным проблемам для здоровья будущего ребенка (анемия и гемолитическая болезнь) вплоть до гибели плода или новорождённого.

Гемолитическая болезнь плода диагностируется у 0,6% новорождённых. Смертность от гемолитической болезни плода остаётся достаточно высокой. При этом достаточно простые меры профилактики развития гемолитической болезни плода позволяют снизить ее частоту, а также смертность новорождённых в десятки раз, как показывает опыт стран, внедривших эффективную систему профилактики (профилактические обследования, введение антирезусного иммуноглобулина).

Надо ли бояться проблем с резус-фактором?

Обычно проблем с первой беременностью не возникает, так как кровь мамы и плода ранее не встречались, соответственно, организм мамы не знаком с резус-белком и не производит антител против него. Если же резус-отрицательная женщина забеременеет положительным плодом второй раз без профилактики во время первой беременности, ее организм может вырабатывать антитела, что представляет серьезную угрозу для здоровья будущих детей и будущих беременностей.

Если у меня уже раньше были беременности, но не было родов, я в опасности?

Женщина может начинать вырабатывать антитела, если ранее был любой контакт с резус-положительной кровью.  Это может происходить после выкидыша, внематочной беременности. Если пациентка после предыдущих потерь/прерываний беременности на ранних сроках не получала профилактику, то при последующих беременностях она находится в группе риска по развитию проблем, связанных с резус-фактором.

Что мне делать, чтобы предотвратить проблемы?

Необходимо сдать анализ на группу крови и резус-фактор при планировании беременности. Также важно знать резус-фактор отца ребенка. Если мама и папа резус-отрицательные, то проблем с несовместимостью не возникнет (беременность ведется как неосложненная). Если мама резус-отрицательная, а папа резус-положительный, есть вероятность, что ребенок также будет резус-положительным, а значит, необходим контроль за антителами и прочие профилактические мероприятия во время беременности.

При наступлении беременности рекомендуется сдавать антирезусные антитела раз в месяц до 28 недель беременности, чтобы отследить тот момент, когда и если у мамы начнут вырабатываться антитела, которые могут представлять угрозу для плода.

Ещё одним важнейшим фактором профилактики является введение антирезусного  иммуноглобулина во время беременности (в 28-32 недели беременности или далее на любом сроке, если не был введен ранее).

Введение иммуноглобулина препятствует выработке собственных антител организмом мамы при контакте с кровью ребёнка.

Иммуноглобулин водится в следующих ситуациях:

• третий триместр беременности (если мама резус-отрицательная, а папа резус-положительный),
• в течение 72 часов после рождения резус-положительного ребёнка (резус ребенка определяется сразу после рождения),
• выкидыш или аборт в первом триместре беременности,
• после проведения инвазивных процедур (амниоцентез, биопсия ворсин хориона),
• кровотечение во время беременности,
• травмы во время беременности,
• попытка наружного акушерского поворота при тазовом предлежании плода.

Введение иммуноглобулина в данных ситуациях является профилактикой резус-несовместимости для следующей беременности, поэтому так важно не забывать об этом. Ранее считалось, что резус-отрицательной женщине крайне сложно выносить более, чем одного ребенка. На сегодняшний день (благодаря успехам профилактики) ограничений по количеству беременностей и детей нет, если все меры приняты своевременно и правильно.

Есть еще одна опция, которая позволяет на самых ранних сроках беременности определиться с дальнейшей тактикой ведения. Современные технологии позволяют определить резус-принадлежность плода на самых ранних сроках беременности (в первом триместре). Точность анализа составляет 98-100%, анализ проводится по крови мамы. При отрицательном резус-факторе плода можно «выдохнуть», проблем с резус-несовместимостью в данную беременность не предвидится!

Что же делать, если гемолитическая болезнь плода развилась?

Самым эффективным методом лечения является переливание крови плоду (который еще находится внутри мамы!). Если есть возможность, производят несколько переливаний, стараясь дать возможность женщине доносить беременность до 37 недель. При ухудшении состояния плода в индивидуальном порядке может приниматься решение и о более раннем родоразрешении.

Краткая шпаргалка: что делать, если у меня резус-отрицательная кровь?

1. Попросите у мужа/планируемого отца ребенка сдать кровь. Если он «отрицательный», проблем нет! Если «положительный», надо быть начеку!
2. Помним о важности введения антирезусного иммуноглобулина после КАЖДОЙ беременности (внематочной/аборта/выкидыша/родов (если ребенок «положительный» или мы не знаем резус-фактор плода).
3. При планировании первой беременности ничего, кроме определения резус-фактора отца ребенка, сдавать не надо.
4. Если отец ребенка «положительный», варианта ведения беременности 2:

а) делаем неинвазивное определение резус-принадлежности плода в первом триместре. Если плод «отрицательный», выдыхаем. Если «положительный», сдаем антирезусные антитела ежемесячно до 28 недель, в 28 недель вводим антирезусный иммуноглобулин.

б) если не делали неинвазивную диагностику, то сдаем антирезусные антитела ежемесячно до 28 недель, в 28 недель вводим антирезусный иммуноглобулин.

1. Если во время беременности возникает кровотечение/необходимость инвазивных манипуляций (амниоцентез и прочие), травмы живота, это повод для введения дополнительной дозы иммуноглобулина (если резус-принадлежность плода положительная или неизвестна).
2. После родов в роддоме определяется резус-принадлежность плода. Если ребенок «отрицательный», выдыхаем. Если «положительный», необходимо введение еще одной дозы иммуноглобулина.
3. И так каждый раз при каждой последующей беременности!

Личный опыт!

Вы часто спрашиваете о моем опыте в разных ситуациях! Делюсь! Я резус-отрицательная, муж резус-положительный, беременности у меня было 4:

Беременность 1: Неразвивающаяся беременность, прерывание в сроке 12 недель, введение антирезусного иммуноглобулина.

Беременность 2: Определение антител раз в месяц, введение иммуноглобулина в 30 недель, роды, ребенок «положительный», введение иммуноглобулина после родов.

Беременность 3: Самопроизвольное прерывание беременности в сроке 9 недель, введение антирезусного иммуноглобулина.

Беременность 4: Определение антител раз в месяц, введение иммуноглобулина в 28 недель, роды, ребенок «положительный», введение иммуноглобулина после родов.

Никаких сомнений относительно необходимости введения иммуноглобулина у меня не было и у вас быть не должно.

Это одно из важнейших достижений перинатальной медицины, пожалуйста, пользуйтесь им, чтобы избежать тяжелых осложнений, которых вполне реально избежать!

Источники:

1. ACOG Practice Bulletin No. 192 Summary: Management of Alloimmunization During Pregnancy
2. Клинические рекомендации (протоколы лечения) «Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода»

le>

Почему эти показатели важны именно во время беременности и чем может быть опасен для малыша резус-конфликт?

Опасный конфликт

Акушеры давно знали о заболевании новорожденных, которое сопровождается тяжелой желтухой, однако в течение долгого времени было неясно, почему оно возникает и как его лечить. Только в 1940 году ученые обнаружили, что причиной болезни является особый белковый фактор, находящийся на поверхности красных кровяных телец – эритроцитов, который впоследствии был назван резус-фактором. Кровяной белок содержится в эритроцитах 85?% людей, а у 15?% его нет. Те, у кого он есть, имеют резус-положительный тип крови, а те, у кого нет, – резус-отрицательный. Если этот белок с кровью резус-положительного человека, попадает в кровь резус-отрицательного – возникает резус-конфликт (резус-иммунизация), сопровождающийся выработкой антител против эритроцитов, имеющих кровяной белок, что приводит к их разрушению.

Риск возникновения резус-конфликта во время беременности возможен, если у будущей мамы кровь резус-отрицательная, а у отца и у плода – резус-положительная. Если у обоих родителей одинаковый резус-фактор или у отца отрицательный резус-фактор, так же как и у матери, то опасности для зачатия, роста и развития плода не возникает.

Ошибка иммунитета

В ответ на попадание эритроцитарного белка (резус-антигена) в кровоток матери в ее организме появляются особые соединения белковой структуры – антитела против резус-фактора. Наличие в кровотоке резус-отрицательной беременной женщины антирезус-антител свидетельствует о сенсибилизации (повышенной чувствительности) организма к резус-фактору.

При первичном попадании резус-положительных эритроцитов плода в организм будущей мамы (первичный ответ иммунной системы) начинается выработка так называемых антител класса М, которые не проникают через плацентарный барьер к плоду и не причиняют ему вреда. Первичный ответ иммунной системы после попадания резус-положительных эритроцитов плода в кровоток беременной проявляется через определенное время, которое составляет от 6 недель до 12 месяцев.

В течение данного периода в клетках иммунной системы будущей мамы закладывается информация о резус-антигенах, которая сохраняется на всю жизнь, а организм женщины становится сенсибилизированным к резус-фактору. Попадание эритроцитов плода в кровоток матери может произойти не только при развитии маточной беременности, но и при аборте, выкидыше, внематочной беременности и т. д. (так как в момент родов, аборта или выкидыша, когда происходит отслойка хориона или, на более поздних сроках, плаценты, эритроциты плода попадают в кровоток матери) или при переливании резус-несовместимой крови.

С каждой последующей беременностью количество антител в крови женщины возрастает. Таким образом, если ребенок наследует резус-положительный тип крови отца, а мама первый раз беременна и у нее не было выкидышей и абортов, угрозы для здоровья – ее и ребенка – не будет. Дело в том, что организм женщины еще не сенсибилизирован, он еще не сталкивался с резус-положительными эритроцитами и еще не начал вырабатывать антитела, которые могли бы нанести вред плоду. Поэтому течение беременности и родов будет благополучным.

Если же будущая мама беременна повторно и в ее иммунной системе хранится информация о резус-положительных эритроцитах, то ответ иммунной системы будет иным – более агрессивным. Это так называемый вторичный иммунный ответ, при котором происходит быстрый и массивный синтез антител класса G. Эти иммуноглобулины способны проникать через плацентарный барьер, а следовательно попадать в кровоток плода и приводить к разрушению его эритроцитов, становясь причиной гемолитической болезни плода.

Риск резус-сенсибилизации после первой беременности у резус-отрицательных женщин, беременных резус-положительным плодом, составляет от 5 до 30?%.

Следует отметить, что вероятность развития резус-конфликта возрастает с каждой последующей беременностью, а поражения плода вследствие гемолитической болезни будут более выраженными.

Гемолитическая болезнь плода

Проходя через плацентарный барьер, антирезус-антитела разрушают эритроциты плода, вызывая у него анемию (недостаточность гемоглобина – белка эритроцитов, приводящую к нарушению транспорта кислорода к клеткам) и желтуху. Желтуха развивается вследствие накопления в клетках и тканях малыша продуктов распада гемоглобина – билирубина, который и придает коже специфический желтый оттенок.

Процесс разрушения эритроцитов плода носит название гемолиза, а формирующееся при этом патологическое состояние называется гемолитической болезнью плода, которая в самых тяжелых случаях может стать причиной его внутриутробной гибели.

В кровотоке плода с момента поступления антирезус-антител от матери постоянно идет процесс разрушения эритроцитов. Чтобы восполнить количество эритроцитов в крови, те органы плода, в которых идет продукция красных кровяных клеток, начинают усиленно работать и увеличиваются в размерах. Это имеет важное значение в диагностике гемолитической болезни плода. К таким органам относятся печень, селезенка и почки.

Резус-конфликт может развиваться как во время беременности, так и после родов. Чем раньше возникло заболевание, тем менее благоприятным будет его исход. В зависимости от тяжести разрушения эритроцитов и  состояния плода гемолитическая болезнь плода классифицируется по трем степеням – легкая, средняя и тяжелая.

Легкая степень отмечается у половины всех больных детей и характеризуется слабо выраженными поражениями – слабой анемией и незначительным увеличением печени и селезенки по данным ультразвукового исследования.
Средняя степень встречается у 25–30?% больных плодов и характеризуется развитием анемии, желтухи и значительным увеличением печени и селезенки.

Тяжелая степень выражается отечностью детей при рождении, кожа таких малышей бледная со слабыми признаками желтухи, печень и селезенка резко увеличены. Желтуха выражена слабо (менее, чем при гемолитической болезни плода средней степени тяжести), так как при этой форме заболевания преобладают признаки анемии, поэтому кожные покровы бледные. Желтушность кожных покровов менее интенсивна и за счет отечности тканей. Распад эритроцитов в организме плода приводит к выраженной анемии, нарушениям обмена веществ, снижению уровня белков в крови ребенка и, как следствие, к отеку тканей. При отсутствии внутриутробного лечения малыш рождается в тяжелом состоянии с признаками так называемой водянки плода: с отечностью тканей (отек кожи на голове, отек кожи конечностей), скоплением жидкости в полостях тела (грудной, брюшной), увеличением печени и селезенки. Также происходит утолщение плаценты и нарушение в ней кровотока, что утяжеляет состояние ребенка, так как к нему поступает меньше кислорода и питательных веществ.

Диагностика гемолитической болезни

Всем женщинам, планирующим беременность, желательно знать свою группу крови и резус-фактор. Если женщина имеет резус-отрицательный тип крови, необходимо исследовать группу крови и резус-фактор партнера. Если будущий папа также резус-отрицательный, то проблем с течением беременности, родов и состоянием малыша после рождения не будет. Если он резус-положительный, то женщине рекомендуется наблюдение за течением беременности с ранних сроков в специализированном перинатальном центре, занимающемся подобными случаями.

При первом посещении женской консультации у беременной собирают определенные сведения:

• оцениваются факторы риска резус-иммунизации (уточняется наличие – отсутствие ранее внематочных беременностей;
• прерывание предыдущих беременностей в виде выкидышей, искусственных абортов;
• лечение предыдущих беременностей и родов;
• перенесенные заболевания, которые могли бы способствовать выработке антител;
• имело ли место переливание крови).

Резус-фактор плода формируется на очень ранних сроках, где?то на восьмой день беременности, так что  эритроциты плода могут появляться в крови мамы уже в 6–8 недель. Поэтому при первом обращении женщины в  женскую консультацию по поводу беременности обязательно определяют ее резус-фактор. По необходимости проводят ультразвуковое обследование плода, которое позволяет выявить симптомы гемолитической болезни, такие как утолщение плаценты, увеличение размеров живота за счет увеличения печени и селезенки.

С 18–20 недели беременности на ультразвуковом исследовании можно определить первые признаки гемолитической болезни плода. До этого срока ультразвуковые признаки данного заболевания, как правило, не определяются.

Повторные ультразвуковые исследования проводятся в 24–26 недель, 30–32 недели, 34–36 недель и непосредственно перед родами или операцией кесарева сечения. У каждой женщины сроки повторных УЗ-исследований устанавливаются врачом индивидуально, в зависимости от особенностей течения беременности.

При необходимости интервал между исследованиями сокращается до 1–2 недель, а при тяжелых формах гемолитической болезни плода ультразвуковое исследование проводят каждые 1–3 дня, чтобы в случае резкого ухудшения состояния малыша принять экстренные меры.

Кроме того, при необходимости проводят допплерографическое исследование кровотока плода и кардиотокографию (исследование сердцебиения малыша). Эти методы позволяют выявить внутриутробную гипоксию (кислородное голодание) плода.

Резус-конфликт — лечение

Если по данным обследования выясняется, что будущая мама резус-отрицательна, а папа – резус-положителен и есть вероятность, что у малыша также резус-положительная кровь, то маме необходимо сдавать кровь на выявление антирезус-антител. Важно отслеживать динамику изменения титра (количества) антител в течение всего срока беременности. Количество антител определяют со следующей периодичностью: один раз в месяц до 32 недель беременности; два раза в месяц с 32 до 35 недель; после 35 недель – один раз в неделю.

Уровень антител у будущей мамы может колебаться – повышаться, понижаться или они могут вообще отсутствовать (особенно в первую беременность). Говорить о том, что резус-конфликт прогрессирует, можно тогда, когда титр антител возрастает от начала исследования в несколько раз.

В случае постановки диагноза «резус-сенсебилизация» женщине проводится десенсибилизирующая терапия, которая включает введение аскорбиновой кислоты, глюкозы, витаминов, кокарбоксилазы, глюконата кальция. Все это делается для того, чтобы иммунная система мамы меньше реагировала на чужеродный белок (в данном случае кровяной белок – резус-фактор). Данное лечение проводится в амбулаторных условиях. Как правило, проводят 3 курса терапии продолжительностью по 10–12 дней, на сроках беременности 10–12, 22–24 и 32–34 недели. Терапия считается эффективной в том случае, когда титры антирезус-антител снижаются. Если же этого не происходит либо если на фоне лечения титр антител продолжает нарастать, необходима госпитализация женщины в отделение патологии беременности. Будущие мамы нуждаются в госпитализации и в том случае, когда течение беременности осложняется угрозой ее прерывания, ранним токсикозом, гестозом (осложнение второй половины беременности, при котором появляются отеки, повышается артериальное давление, появляется белок в моче).

При выявлении повышенной чувствительности к резус-фактору, наличия у женщины высокого титра антител или обнаружения ультразвуковых признаков гемолитической болезни плода будущей маме проводятся внутриматочные вмешательства. К ним относятся амниоцентез – получение околоплодных вод путем введения специального инструмента в полость матки через переднюю брюшную стенку и кордоцентез – получение крови плода из пуповины по той же методике. Проведение этих исследований позволяет более точно определить степень гемолитической болезни плода и оценить тяжесть его состояния.

Эти процедуры осуществляются под контролем ультразвукового аппарата и позволяют взять околоплодные воды или кровь плода для анализа. В околоплодных водах определяются уровень билирубина и группа крови плода, проводятся тесты, свидетельствующие о степени зрелости его легких. Исследование крови плода включает определение группы крови, резус-принадлежности, уровней гемоглобина и билирубина у ребенка. Сроки дородовой госпитализации беременных с резус-сенсибилизацией устанавливаются индивидуально в зависимости от тяжести гемолитической болезни плода и состояния женщины.

Лечение гемолитической болезни плода включает такие сложные, высокотехнологичные, дорогостоящие процедуры, как внутриутробное переливание крови плоду, плазмоферез, гемосорбция.

Для лечения гемолитической болезни плода используют внутриутробное переливание крови, которое повышает уровень гемоглобина, снижает риск развития тяжелой формы гемолитической болезни плода, улучшает его состояние и позволяет продлить беременность. Показанием к внутриутробному переливанию крови является критически низкий уровень гемоглобина в крови плода (выраженная анемия), полученной путем кордоцентеза.

Внутриутробное переливание крови осуществляется под контролем ультразвукового исследования через переднюю брюшную стенку матери, при этом в сосуд пуповины вводится необходимое количество эритроцитарной массы. Процедура может проводиться неоднократно до 34 недель беременности (после этого срока решается вопрос о  сроке родоразрешения).

Если нет возможности проведения кордоцентеза и внутриутробного переливания крови, беременным с резус-сенсибилизацией и высоким титром антирезус-антител возможно проведение плазмафереза или гемосорбции, целью которых является снижение степени сенсебилизации и продление беременности. Плазмаферез представляет собой метод забора у беременной определенного объема плазмы крови, содержащей антирезус-антитела, и замещение изъятой плазмы специальными растворами – плазмозаменителями. Гемосорбция – метод извлечения из  крови беременной антител путем прохождения крови через специальные фильтрсодержащие аппараты.

В некоторых случаях беременность приходится прервать. Показания к этому могут быть со стороны женщины (осложнения беременности, угрожающие ее жизни; при резус-конфликтной беременности это чаще всего тяжелый гестоз). Также могут быть показания со стороны плода, которые возникают при отсутствии эффекта от проводимого лечения и приводят к ухудшению состояния ребенка и угрозе его жизни.

Осложнения гемолитической болезни

Плод, перенесший гемолитическую болезнь, рождается с симптомами гемолитической болезни новорожденного. Осложнения возникают чаще всего со стороны центральной нервной системы (в первые дни после рождения ребенок вялый, плохо сосет, появляются частые срыгивания, рвота). При отсутствии лечения на 3–4 сутки возможно возникновение так называемой ядерной желтухи, которая характеризуется выраженными изменениями в  центральной нервной системе (в ядрах головного мозга происходит отложение продуктов распада эритроцитов). У таких детей возможно появление судорог, широко открытых глаз, повышение тонуса затылочных мышц, нарушается функция почек и печени, развивается сердечно-легочная недостаточность.

Профилактика резус-иммунизации

Женщине с резус-отрицательной кровью, планирующей беременность, важно (как и любой другой женщине) вести здоровый образ жизни: правильно питаться, заниматься спортом, избегать стрессов и избавляться от вредных привычек. В этом случае реакция иммунной системы будет менее агрессивной.

Из неспецифических методов профилактики большое влияние отводится методу планирования семьи (необходимо избегать случайных половых связей, стремиться сохранять первую беременность и не делать абортов). Также рекомендуется наблюдение у врача с ранних сроков беременности (с 7–8 недель), чтобы при выявлении высоких титров антирезусных антител будущей маме была оказана своевременная помощь.

Специфическая профилактика резус-конфликта включает использование антирезус-иммуноглобулина (применяются вакцины: иммуноглобулин человека антирезус Rh0 [D] (Россия), Гипер Роу С /?Д (США).

Впервые иммуноглобулин человека антирезус Rh0 [D] был использован в Великобритании в 1969 г.

ммуноглобулин человека (антитело) защищает от иммунологической реакции, когда резус-отрицательная женщина подвергается действию резус-положительных клеток плода. Иммуноглобулин антирезус не оказывает отрицательного воздействия на ребенка. Этот препарат вводится внутримышечно женщинам с резус-отрицательной кровью в первые 72 часа (желательно в течение первых 2 часов) после искусственного аборта, самопроизвольного выкидыша либо сразу после операции по поводу внематочной беременности.

Все не иммунизированные резус-отрицательные беременные (в крови которых отсутствует титр антирезус-антител), партнер и новорожденный (анализ крови малышам, рожденным от резус-отрицательной мамы, проводится сразу после родов для определения группы крови и резус-фактора) которых резус-положительны, с  целью предупреждения резус-конфликта должны получать иммуноглобулин человека антирезус дважды в течение беременности на сроке 28 недель, а если не успели – то до 34 недели. Препарат вводится внутримышечно в  профилактической дозировке (300 мкг) в процедурном кабинете женской консультации. Как правило, женщины сами приобретают препарат заранее, если в женской консультации, где они проходят наблюдение по  беременности, его нет в наличии.

Препарат не вводят резус-отрицательным женщинам, если отец ребенка тоже резус-отрицателен или у родившегося малыша отрицательный резус.

Эти женщины также получают иммуноглобулин человека в течение первых 72 часов после родов (желательно в течение первых 2 часов). Препарат вводят внутримышечно, однократно в одной дозе (300 мкг) или после операции кесарева сечения (тогда препарат вводят в двойной дозе – 600 мкг). Необходимость введения препарата возникает потому, что после родов или операции кесарева сечения в кровоток матери попадают эритроциты плода, а  иммуноглобулин человека антирезус обладает способностью связывать резус-антигены, так как это поможет снизить выраженность сенсебилизации организма женщины при последующих беременностях. При несоблюдении данных сроков введения действие препарата будет неэффективно.